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对奥美拉唑药物的调查 奥美拉唑,是一种 H + ,K + -ATP 酶抑制剂,可以抑制胃酸的分泌,主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征,也可用于胃溃疡和反流性食管炎,静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。同时与阿莫西林和克林霉素或与甲硝唑与克拉霉素合用,可以用于杀灭幽门螺杆菌。

奥美拉唑,分子式为 C 17 H 19 N 3 O 3 S,分子量为 345,理化性质包括:为白色或类白色结晶性粉末;无臭;遇光易变色。在二氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中略溶,在丙酮中微溶,在水中不溶;在 0.lmol/L 氢氧化钠溶液中溶解。结构式如下:

奥美拉唑结构式 一、 奥美拉唑的制剂种类:

现在市场上的奥美拉唑,制剂种类主要有两大种类:一种是奥美拉唑肠溶剂,包括片剂和胶囊剂;另一种是注射用无菌粉末(注射用奥美拉唑钠)。

二、 奥美拉唑的生产企业(部分):

通过检索,整理出不同剂型的部分生产企业,如下:

1、 奥美拉唑肠溶剂生产企业:

药品名称 生产企业 批准文号 奥美拉唑肠溶胶囊 扬子江药业集团有限公司 国药准字 H20084388,2008-10-20 奥美拉唑肠溶胶囊 太极集团重庆涪陵制药厂有限公司 国药准字 H20093560,2009-04-15 奥美拉唑肠溶胶囊 江苏长江药业有限公司 国药准字 H20067433,2011-05-30 奥美拉唑肠溶胶囊 常州四药制药有限公司 国药准字 H20023053,2010-08-26 奥美拉唑肠溶胶囊 海南葫芦娃制药有限公司 国药准字 H20046272,2010-09-03 奥美拉唑肠溶胶囊 华东医药(西安)博华制药有限公司 国药准字 H20064797,2006-04-26 奥美拉唑肠溶胶囊 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 国药准字 H20056062,2010-07-20 奥美拉唑肠溶胶囊 哈药集团三精制药诺捷有限责任公司 国药准字 H20064032,2011-01-04 奥美拉唑肠溶胶囊 无锡健特药业有限公司 国药准字 H20023612,2010-08-30 奥美拉唑镁肠溶片 阿斯利康制药有限公司 国药准字 J20080096,2008-10-16 奥美拉唑镁肠溶片 修正药业集团许昌修正制药有限公司 国药准字 H20067766,2010-08-05 奥美拉唑肠溶片 山西云鹏制药有限公司 国药准字 H20123239,2012-08-16 奥美拉唑肠溶片 国药集团工业有限公司 国药准字 H20094110,2009-11-25 奥美拉唑肠溶片 湖南方盛制药股份有限公司 国药准字 H20103295,2010-06-22 奥美拉唑肠溶片 上海信谊天平药业有限公司 国药准字 H19980124,2010-05-10 2、 奥美拉唑注射用剂:

药品名称 生产企业 批准文号 注射用奥美拉唑钠 山东罗欣药业股份有限公司 国药准字 H20058493,2010-09-30 注射用奥美拉唑钠 西安大唐制药集团有限公司 国药准字 H20054706,2010-09-24 注射用奥美拉唑钠 苏州第壹制药有限公司 国药准字 H20066218,2011-08-11 注射用奥美拉唑钠 沈阳光大制药有限公司 国药准字 H20056134,2010-09-30 注射用奥美拉唑钠 苏州二叶制药有限公司 国药准字 H20103381,2010-09-30 注射用奥美拉唑钠 华北制药股份有限公司 国药准字 H20066772,2006-07-06 注射用奥美拉唑钠 湖北人民制药有限公司 国药准字 H20113284,2011-08-04 注射用奥美拉唑钠 南京海辰药业有限公司 国药准字 H20055038,2005-05-17 注射用奥美拉唑钠 阿斯利康制药有限公司 国药准字 H20030945,2010-09-16 注射用奥美拉唑钠 西安利君制药有限责任公司 国药准字 H20054206,2010-09-24 注射用奥美拉唑钠 江苏康缘药业股份有限公司 国药准字 H20054374,2010-09-29 注射用奥美拉唑钠 江苏奥赛康药业股份有限公司 国药准字 H20059052,2005-11-24 注射用奥美拉唑钠 北京四环科宝制药有限公司 国药准字 H20059318,2010-10-25 注射用奥美拉唑钠 上海实业联合集团长城药业有限公司 国药准字 H20063709,2006-03-05 注射用奥美拉唑钠 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 国药准字 H20083793,2008-07-21

奥美拉唑的申报情况:

通过“药智网”(http://www.yaozh.com/)对奥美拉唑进行检索,药品的注册和受理总计 862 条,其中多数药品属于补充申请,并且已进入审批流程,大部分药品属于审批完毕;中国新药批准信息(1978~2003)有 41 条,大多属于第二类和第四类新药;药品转让信息 11 条,原料药、针粉剂、胶囊剂均有转让;中国临床试验记录 41条,多数处于进行中,少数已完成。

通过专利信息平台,对奥美拉唑相关专利进行检索,共检索出353 件专利,包括发明专利 305 件,实用新型 4 件,外观设计 44 件。发明专利多与奥美拉唑的制备方法和制备工艺以及其他新应用有关,实用新型多与片剂类型改进有关,实用新型多与药品的外包装有关。

通过检索,我们可以发现,许多企业不光单纯的研发奥美拉唑药物,而且还与其他药物联合用药,用于预防或者更好的治疗胃溃疡,例如:北京韩美药品有限公司申报的奥美拉唑阿司匹林肠溶胶囊,主要用于预防心血管疾病患者减少阿司匹林诱发的胃溃疡风险;吉林益民堂制药有限公司申报的奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂,可更好地治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等。

以扬子江药业集团有限公司生产的奥美拉唑肠溶胶囊为例,检索结果如下:

四、 奥美拉唑的处方工艺:

以奥美拉唑肠溶胶囊为例:

参考:丁平.奥美拉唑肠溶胶囊的处方工艺研究.中国药业.2009.18. 1、 处方及工艺筛选:

本品遇湿、遇热都不稳定,因此在处方筛选过程中,应尽量遵循以下原则:在配制奥美拉唑悬浮液时,加入阻水剂以增加主药在制备过程中的稳定性;使用疏水性的辅料,以减少产品的引湿性与含水量;使用酸性弱的辅料,以减少产品中酸对主药的影响。

(1) 溶剂:水作溶剂,环保,操作安全。

(2) 黏合剂:取羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮,分别配成 5%的溶液,加入主药细粉,搅拌均匀,喷至空白丸芯上,调整好喷液流量、包衣锅转速、进风温度,均能制成大小均一的类白色小丸。可见,两种黏合剂都能制备大小均一的小丸,但 PVP水溶液的 pH 大约为 4,有些型号的羟丙基甲基纤维素水溶液的pH 大约为 6,故依据处方筛选原则选羟丙基甲基纤维素作黏合剂。

(3) 负载主药操作工艺:以球形空白丸芯为种子,将丸芯置包衣锅中,喷以适宜的黏合剂溶液,撒入药物粉末,滚动成丸(工艺一)。将药物溶解或混悬于溶液中,喷包在丸芯上成丸(工艺二)。结果工艺一和工艺二均能制得白色小丸,主药收率分别为 82. 6%和 95.7%因每粒胶囊仅含主药 20 mg,小丸的主药含量也较低,

故主药收率会对小丸的含量产生较大影响。工艺二的主药收率较高,主药能更均匀地分布于小丸体上,可将小丸含量的波动控制在一个转小的范围内。因此原则工艺二。

(4) 阻水剂:负载主药操作以水作为分散相,为减少水对主药稳定性的影响,因此操作过程中应加阻水剂。35%二甲聚硅氧烷乳剂被经常用作阻水剂,且还具有一定的黏性,故选其作阻水剂。

(5) 助溶剂与乳化剂:为了增加所配悬浮液的稳定性,需要加助溶剂与乳化剂。分别以吐温 80 与十二烷基硫酸钠+聚乙二醇(PEG)4000 作为助溶剂与乳化剂进行喷包,结果用吐温 80 能制成大小均一、表面光滑的小丸;而用十二烷基硫酸钠+PEG4000 所得小丸大小虽均一,但表面有许多凸起。吐温 80 既有助溶剂的作用,又有乳化剂的作用,故选其作为助溶剂与乳化剂。

(6) 包衣剂与增塑剂:因奥美拉哩在强酸性水溶液中会很快分解,故应将其制成肠溶制剂。包衣材料选用肠溶的丙烯酸树脂L30D,在使用丙烯酸树脂处方时,柠檬酸三乙酯是优良的增塑剂。

(7) 惰性赋型剂隔离层:因为水分散体系的丙烯酸树脂 L30D 呈酸性,pH大约为3. 5,奥美拉唑遇到水分散体系的丙烯酸树脂L30D很快会分解,所以在进行肠溶包衣前必须对微丸进行保护性包衣,以隔离奥美拉唑与水分散体系的丙烯酸树脂 L30D。而高分子材料形成的保护膜不可能完全隔离,必须用惰性赋型剂在含药小丸外包裹一层厚厚的保护层,才能起到隔离的作用。甘露

醇是一种很好的惰性赋型剂,且没有引湿性,故选甘露醇作为保护层。

(8) 疏水性赋型剂与润滑剂:因保护层较厚,甘露醇用量是主药用量的两倍。为了使小丸更坚固,更好地起到隔离作用,需进行内聚包衣。黏合剂仍选羟丙基甲基纤维素,高分子膜选二乙酰甘油单酯,润滑剂选滑石粉。

(9) 防潮剂:为防止肠溶的丙烯酸树脂受潮后呈酸性,需在肠溶的丙烯酸树脂膜中加防潮剂。硬脂酰聚甘油酯有很高的亲水疏水平衡值(HLB 值),具有很好的防潮效果。

2、 制备方法:

负载主药:取空白丸芯,置包衣锅内,将羟丙基甲基纤维素置水中,使其质量分数为 5%,溶解后加二甲聚硅氧烷乳剂与吐温 80,再加奥美拉唑细粉,搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至空白丸芯上,直至喷完,过筛,于 45℃干燥 12h。

保护性包衣:将羟丙基甲基纤维素置水中,使其质量分数为 2%,溶解后加甘露醇细粉,搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上,直至喷完,过筛,于 45℃干燥 12h。

内聚包衣:将羟丙基甲基纤维素置水中,使其质量分数为 2%溶解后加二乙酰甘油单酯与滑石粉,搅拌均匀。将所配悬浮液在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上,直至喷完,过筛,于 45℃干燥 12h。

肠溶包衣:将硬脂酰聚甘油酯熔融后置水中,冷却,将柠檬酸三乙酯放入丙烯酸树脂 L30D 中,搅拌均匀,再将所配两种悬浮液搅拌

均匀,在搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上,直至喷完,过筛,于45℃干燥 12h。

制成成品:加入滑石粉,灌装胶囊,包装。

3、 奥美拉唑生产设备和试药:

100 型荸荠式包衣机(农大制药厂);ZRS 一 8G 型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);SPD-10AVP 型检测器,LC 一 10ATVP 型泵(日本岛津);千谱色谱工作站。奥美拉唑(锦州九泰药业有限责任公司);空白丸芯(上海华高药用丸芯有限公司);羟丙基甲基纤维素(卡乐康贸易有限公司);二甲聚硅氧烷乳剂(康乐有机硅贸易有限公司),吐温 80(上海医药集团化学试剂公司);二乙酯甘油单酯 (Quest lmternatiomal );丙烯酸树脂 L30D(罗姆公司);柠檬酸三乙酯(安徽蚌埠丰原医药科技发展有限公司);硬脂酸聚甘油酯(Gattefosse S. A.)。

以上即为学生对奥美拉唑的调查,通过对该药物的检索,我对该它的基本信息有了更深入的了解,对它以后的发展方向也有了自己的认识。由于检索工具有限,故内容上存在欠缺,请老师指正。

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